Eksitotoksisuus

Eksitotoksisuus on hermomyrkyllisyyden muoto. Sillä tarkoitetaan hermosolujen vaurioitumista tai kuolemaa tietynlaisen tapahtumaketjun seurauksena, joka alkaa siitä kun liian suuret määrät L-glutamaatti välittäjäainetta tai sen kaltaisia aineita sitoutuu hermoston ionikanavatyyppisiin glutamaattireseptoreihin näitä reseptoreita aktivoiden eli toimien agonisteina. Yleensä agonistiset aineet ovat aminohappoja. Ne päästävät reseptorisitoutumisensa kautta liian suuret määrät kalsium-ioneita (Ca²⁺) hermosoluihin. Ionit käynnistävät hallitsemattomasti hermosolun sisällä olevia hajottavia entsyymeitä^[1] kuten fosfolipaaseja, nukleaaseja ja proteaaseja, jotka vastaavasti hajottavat rasvahappoja, nukleiinihappoja ja proteiineja. Hermosolut koostuvat näistä molekyyleistä, joten entsyymit hajottavat hermosolun rakenteita siten vaurioittaen tai tappaen solun. Säätelyn pettäminen voi johtaa myös solua vaurioittavien radikaalien muodostumiseen.^[2] Laaja eksitotoksisuus voi tällä tavoin aiheuttaa merkittäviä hermovaurioita. Eksitotoksisten aineiden vapautumisen taustalla ovat omat syynsä.^[1]

Eksitotoksiinit ovat mitä tahansa aineita jotka saavat aikaan eksitotoksisuutta sitoutumalla ionikanavatyyppisiin glutamaattireseptoreihin aktivoivasti. Hermoston yhtenä välittäjäaineista toimiva L-glutamaatti voi toimia eksitotoksiina niitä ollessa hermosolujen ympärillä liikaa,^[1] mutta myös jotkin kehon ulkoiset aineet, kuten syanobakteerien tuottama myrkky BMAA (β-metyyliamino-L-alaniini), voivat olla eksitotoksisia.^[3] Ihmisillä L-glutamaatti on pääasiallinen glutamaattireseptoreita kiihdyttävä aine. Sitä on siis muita vastaavia välittäjäaineita runsaammin hermostossa. Siksi yleensä glutamaatti liittyy keskeisesti eksitotoksisuuteen tästä puhuttaessa, mutta asia kuitenkin riippuu käsitellystä aihealueesta.^[1]

Joissain sairauksissa ja terveydellisissä tiloissa esiintyy hermoston vaurioitumista, joihin liittyy tai epäillään liittyvän osa- tai päätekijöinä eksitotoksisia tapahtumaketjuja. Esimerkkejä tiloista joihin voi liittyä eksitotoksisuutta ovat selkäydinvammat, verenkierron häiriöiden aiheuttamat halvaukset, päähän osuneiden iskujen aiheuttamat aivovammat, pitkittyneiden epileptisten kohtausten hermovauriot, hermovauriot vakavassa alhaisessa verensokeritasossa (hypoglykemiassa),^[4] äänten aiheuttamat kuulovauriot,^[5] MS-tauti,^[6] ALS-tauti, Alzheimerin tauti, Parkinsonin tauti ja Huntingtonin tauti.^[7]

Ionikanavatyyppisiä glutamaattireseptoreita on kolmea tyyppiä: NMDA-, kainaatti- ja AMPA-reseptorit. Eksitotoksisuus voi välittyä kaikkien näiden reseptorityyppien kautta.^[1] Näiden reseptorien agonistit voivat aiheuttaa eksitotoksisuutta, mutta reseptorien toimintaa salpaavat aineet eli antagonistit puolestaan estävät eksitotoksisuutta. Tällainen antagonisti on esimerkiksi memantiini (mm. Alzheimer-lääke), joka on NMDA-reseptori antagonisti.^[8] Toisaalta suuret annokset joitakin NMDA-reseptorien antagonisteja voi puolestaan aiheuttaa omanlaisiaan aivovaurioita,^[9] joita kutsutaan välillä Olneyn leesioiksi.^[10]

1. ↑ ^{a b c d e} X Dong, Y Wang, Z Qin: Molecular mechanisms of excitotoxicity and their relevance to pathogenesis of neurodegenerative diseases. Acta Pharmacologica Sinica, huhtikuu 2009, 30. vsk, nro 4, s. 379–387. PubMed:19343058 doi:10.1038/aps.2009.24 ISSN 1671-4083 Artikkelin verkkoversio.
2. ↑ AA Kritis, EG Stamoula, KA Paniskaki, TD Vavilis: Researching glutamate – induced cytotoxicity in different cell lines: a comparative/collective analysis/study. Frontiers in Cellular Neuroscience, 17.3.2015, nro 9. PubMed:25852482 doi:10.3389/fncel.2015.00091 ISSN 1662-5102 Artikkelin verkkoversio.
3. ↑ AS Chiu et al: Excitotoxic potential of the cyanotoxin β-methyl-amino-L-alanine (BMAA) in primary human neurons. Toxicon: Official Journal of the International Society on Toxinology, marraskuu 2012, 60. vsk, nro 6, s. 1159–1165. PubMed:22885173 doi:10.1016/j.toxicon.2012.07.169 ISSN 1879-3150 Artikkelin verkkoversio.
4. ↑ DG Fujikawa: The Role of Excitotoxic Programmed Necrosis in Acute Brain Injury. Computational and Structural Biotechnology Journal, 28.3.2015, nro 13, s. 212–221. PubMed:25893083 doi:10.1016/j.csbj.2015.03.004 ISSN 2001-0370 Artikkelin verkkoversio.
5. ↑ ACY Wong, AF Ryan: Mechanisms of sensorineural cell damage, death and survival in the cochlea. Frontiers in Aging Neuroscience, 21.4.2015, nro 7. PubMed:25954196 doi:10.3389/fnagi.2015.00058 ISSN 1663-4365 Artikkelin verkkoversio.
6. ↑ C Rajda: Excitotoxins, Mitochondrial and Redox Disturbances in Multiple Sclerosis. International Journal of Molecular Sciences, 8.2.2017, 18. vsk, nro 2. PubMed:28208701 doi:10.3390/ijms18020353 ISSN 1422-0067 Artikkelin verkkoversio.
7. ↑ H Prentice, JP Modi, J Wu: Mechanisms of Neuronal Protection against Excitotoxicity, Endoplasmic Reticulum Stress, and Mitochondrial Dysfunction in Stroke and Neurodegenerative Diseases. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2015, nro 2015. PubMed:26576229 doi:10.1155/2015/964518 ISSN 1942-0900 Artikkelin verkkoversio.
8. ↑ MK Kutzing, V Luo, BL Firestein: Protection from glutamate-induced excitotoxicity by memantine. Annals of biomedical engineering, toukokuu 2012, 40. vsk, nro 5, s. 1170–1181. PubMed:22203191 doi:10.1007/s10439-011-0494-z ISSN 0090-6964 Artikkelin verkkoversio.
9. ↑ GE Hardingham: Coupling of the NMDA receptor to neuroprotective and neurodestructive events. Biochemical Society transactions, joulukuu 2009, 37. vsk, nro Pt 6, s. 1147–1160. PubMed:19909238 doi:10.1042/BST0371147 ISSN 0300-5127 Artikkelin verkkoversio.
10. ↑ RC Switzer, C Lowry-Franssen, SA Benkovic: Recommended Neuroanatomical Sampling Practices for Comprehensive Brain Evaluation in Nonclinical Safety Studies. Toxicologic Pathology, tammikuu 2011, 39. vsk, nro 1, s. 73–84. doi:10.1177/0192623310397557 ISSN 0192-6233 Artikkelin verkkoversio.