Le jeu est pensé comme une suite post-apocalyptique à Far Cry 5, se situant 17 ans après les événements de ce dernier. Il met en scène des jumelles, Mickey et Lou, comme antagonistes principales, et axe son gameplay autour de la conquête de territoires[2].
Le personnage de Joseph Seed, antagoniste principal de Far Cry 5, est également présent, cette fois en tant qu'allié. Le contexte du jeu implique que l'une des fins de Far Cry 5, la fin nucléaire, soit celle choisie pour le scenario du jeu.