Il gioco è ambientato in un mondo open worldpostapocalittico che comprende la regione degli Stati Uniti d'America nord-orientali e di Washington, denominata "Zona Contaminata della Capitale". La trama di Fallout 3 resta coerente all'interno del mondo di Fallout: una ucronia incentrata su una futura era atomica in stile anni '50 e su una crisi di risorse naturali, che alla fine ha portato a una devastante apocalisse nucleare nell'anno 2077 (denominata "Grande Guerra"), causata principalmente da un conflitto tra Stati Uniti e Cina allo scopo di accaparrarsi le ultime forniture rimaste di uranio e petrolio. La storia principale si svolge nell'anno 2277, circa 36 anni dopo gli eventi di Fallout 2, di cui Fallout 3 non è un sequel diretto. Il giocatore prende il controllo di un abitante del "Vault 101", uno dei numerosi rifugi antiatomici creati prima della Grande Guerra per proteggere circa un migliaio di umani ciascuno dalla ricaduta radioattiva, che è costretto ad avventurarsi nella Zona Contaminata della Capitale in cerca del proprio padre che è scomparso dal Vault in circostanze misteriose.[14] La sua ricerca lo porterà in collisione con l'organizzazione "Enclave", che raccoglie i resti del governo federale degli Stati Uniti d'America. In Fallout 3 il giocatore è chiamato a seguire varie missioni sia seguendo la trama principale del gioco, sia svolgendo missioni opzionali slegate da essa e riguardanti vicende secondarie.[2]
Fallout 3 si è rivelato un grande successo sia di pubblico sia di critica[15][16] e ha ricevuto numerosi premi "Gioco dell'anno". È riuscito ad affermarsi come uno dei migliori videogiochi del suo genere, della sua generazione e più in generale come uno dei migliori videogiochi mai realizzati.[17][18][19][20][21][22]Fallout 3 ha venduto più del precedente videogioco di Bethesda, The Elder Scrolls IV: Oblivion, arrivando a quasi 5 milioni di copie vendute nella sua prima settimana.[23][24] Il gioco ha ricevuto supporto dopo il lancio, con Bethesda che ha rilasciato cinque espansioni scaricabili.
^(EN) Japan Review Check: Fallout 3, su 1UP.com, 26 novembre 2008. URL consultato il 30 ottobre 2016 (archiviato dall'url originale il 22 maggio 2013).
^(EN) Andy Chalk, OFLC Reveals Changes To Australian Fallout 3, su The Escapist, 13 agosto 2008. URL consultato il 30 ottobre 2016 (archiviato dall'url originale il 31 ottobre 2016).
^(EN) IGN (a cura di), #5. Fallout 3, in Top 100 Games of a Generation, 2013. URL consultato il 15 febbraio 2016 (archiviato dall'url originale il 23 febbraio 2016).
^(EN) IGN (a cura di), #10 Fallout 3, in Top 100 RPGs of All Time. URL consultato il 4 ottobre 2014 (archiviato dall'url originale il 6 ottobre 2014).
^(EN) IGN (a cura di), #78. Fallout 3, in Top 100 Games Of All Time, maggio 2015. URL consultato il 30 ottobre 2016 (archiviato dall'url originale il 31 ottobre 2016).
^(EN) Time (a cura di), # 36. Fallout 3, in The 50 Best Video Games of All Time. URL consultato il 30 ottobre 2016.