Sigma-1-Rezeptor

Der Sigma-1-Rezeptor gehört zur Familie der Sigma-Rezeptoren und ist ein Transmembranprotein im endoplasmatischen Reticulum (ER), das in vielen verschiedenen Gewebearten bei Säugetieren vorkommt. Er findet sich überdurchschnittlich in Leber, Darm, Prostata, Plazenta, Dünndarm, Herz, Netzhaut und Pankreas. Mehrere lebenswichtige Funktionen sind bekannt, so beim Lipidtransport vom ER, beim Aufbau von Lipiddomänen in der Zellmembran, bei der Regulation anderer Rezeptoren und Ionenkanäle, sowie bei der Signaltransduktion mittels BDNF, EGF und Calcium, und nicht zuletzt bei Zellfunktionen wie Sprossung und Zelltod. Er spielt eine Rolle bei Lernprozessen, im Gedächtnis und bei Stimmungsschwankungen.^[1]

Der Sigma-1-Rezeptor wurde 1996 aus Meerschweinchenleber mit Hilfe chromatographischer Methoden gereinigt und die Ligandenbindungsstelle mit Hilfe des Photoaffinitätsliganden Azidopamil identifiziert. Die proteincodierende cDNA wurde kloniert und heterolog exprimiert.^[2] Der Rezeptor zeigt in seiner Aminosäuresequenz keinerlei Homologie zu anderen Säugerproteinen, aber erstaunlicherweise 30 % Sequenzidentität und 69 % Ähnlichkeit zum ERG2 Genprodukt der Hefen. Das ERG 2 Genprodukt ist eine C8-C7 Sterolisomerase im Stoffwechselweg der Ergosterol Biosynthese.^[3] Daher haben potente Fungizide wie z. B. Fenpropimorph, das die Sterolisomerase hemmt, auch hohe Bindungsfestigkeit (Dissoziationskonstanten im picomolaren Bereich) zum Säuger Sigma-1-Rezeptor. Klinisch verwendete Medikamente wie Raloxifen oder Amiodarone binden an die Säuger- C 8-C 7 Sterol-Isomerase (Emopamil Binding Protein, EPB) und an den Sigma-1-Rezeptor mit hoher Affinität.^[4]

Wiederholter Kokainmissbrauch führt in Mäusen zu Verhaltensänderungen, die auf vermehrte Expression des Sigma-1-Rezeptors in Großhirnrinde, Striatum und Hippocampus zurückzuführen sind. Antiapoptotische, neuroprotektive Wirkungen machen den Rezeptor zu einem Target bei der Behandlung von Depression und neurodegenerativer Erkrankungen der Retina.^[5][6][7] Die Medikamente Opipramol, Dextromethorphan und Fluvoxamin weisen hohe Affinitäten zu Rezeptoren des σ-Typs auf, ebenso das atypische Neuroleptikum Quetiapin.

Anfangs galt der Rezeptor als Opioidrezeptor, da Opioide ihre antitussive Wirkung über diesen Rezeptor entfalten^[8], jedoch binden weder endogene Opioide an diesen Rezeptor, noch kann die Wirkung selektiver σ1-Liganden durch Naloxon/Naltrexon blockiert werden.

1. ↑ UniProt Q99720
2. ↑ M. Hanner, F. F. Moebius, A. Flandorfer, H. G. Knaus, J. Striessnig, E. Kempner, H. Glossmann: Purification, molecular cloning, and expression of the mammalian sigma1-binding site. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. Band 93, Nr. 15, 1996, S. 8072–8077, PMID 8755605, PMC 38877 (freier Volltext). 
3. ↑ F. F. Moebius, J. Striessnig, H. Glossmann: The mysteries of sigma receptors: new family members reveal a role in cholesterol synthesis. In: Trends Pharmacol. Sci. Band 18, Nr. 3, 1997, S. 67–70, PMID 9133773. 
4. ↑ C. Laggner, C. Schieferer, B. Fiechtner, G. Poles, R. D. Hoffmann, H. Glossmann, T. Langer, F. F. Moebius: Discovery of high-affinity ligands of sigma1 receptor, ERG2, and emopamil binding protein by pharmacophore modeling and virtual screening. In: J Med Chem. 48(15), 28 Jul 2005, S. 4754–4764.
5. ↑ Y. Liu, R. R. Matsumoto: Alterations in fos-related antigen 2 and sigma1 receptor gene and protein expression are associated with the development of cocaine-induced behavioral sensitization: time course and regional distribution studies. In: J. Pharmacol. Exp. Ther. Band 327, Nr. 1, Oktober 2008, S. 187–195, doi:10.1124/jpet.108.141051, PMID 18591217. 
6. ↑ T. Hayashi, T. P. Su: An update on the development of drugs for neuropsychiatric disorders: focusing on the sigma 1 receptor ligand. In: Expert Opin. Ther. Targets. Band 12, Nr. 1, Januar 2008, S. 45–58, doi:10.1517/14728222.12.1.45, PMID 18076369. 
7. ↑ Y. Dun, M. Thangaraju, P. Prasad, V. Ganapathy, S. B. Smith: Prevention of excitotoxicity in primary retinal ganglion cells by (+)-pentazocine, a sigma receptor-1 specific ligand. In: Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. Band 48, Nr. 10, Oktober 2007, S. 4785–4794, doi:10.1167/iovs.07-0343, PMID 17898305. 
8. ↑ W. R. Martin, C. G. Eades, J. A. Thompson, R. E. Huppler, P. E. Gilbert: The effects of morphine- and nalorphine- like drugs in the nondependent and morphine-dependent chronic spinal dog. In: J. Pharmacol. Exp. Ther. Band 197, Nr. 3, 1976, S. 517–532, PMID 945347.