Die val van Assirië is gevolg deur die laaste bloeitydperk van Mesopotamië onder 'n selfstandige koninkryk, naamlik die Babilon van die Chaldese konings (Nieu-Babiloniese Tyd, ca. 626-539 v.C.). Nabopolassar II (regeer 625- 605 v.C.) het eers die belangrike stede van die ou Babilonië onderwerp en daarna die Assiriese konings verdryf.
Daarna was Egipte, met Palestina as invloedsfeer, sy enigste teenstander van formaat. Kroonprins Nebukadnesar II (regeer 604 - 562 v.C.) het die Egiptenare in 605 v.C. egter beslissend by Karkemisj aan die Eufraat verslaan. Nadat hy koning geword het, het hy die Egiptenare verder uit Palestina verdryf.
Die laaste bolwerk van Juda (Jerusalem) is daarna ingeneem - in 597 v.C. en weer 10 jaar later. Na die tweede inname het hy die Jode volgens Assiriese voorbeeld na Babilonië weggevoer (die sogenaamde Babiloniese Ballingskap, 587 v.C.). Onder Nebukadnesar is Babilon herstel, uitgebrei en versterk. Hy het die tempelbesit in Uruk en Sippar tot in die fynste besonderhede georganiseer. Amptenare het die inkomste wat uit pagte en skenkings verkry is, noukeurig genoteer.
Die uitgawes het hoofsaaklik uit lone en voedselverskaffing aan die tallose landarbeiders bestaan. Daar was skakeling tussen die tempels en die nywerhede, en 'n lewendige handel met die weste, selfs met Ionië (die Griekse weskus van Anatolië), het bestaan. Die argiewe van twee bankierfamilies is gevind en daaruit blyk dat die bankiers die verwagte oeste van groot gebiede (gars en dadels) opgekoop en verhandel het. Die koning se skatkis is aangevul deur tiendes wat op die oes gehef is.
Dit is nie onmoontlik nie dat die laaste koning van die Nieu-Babiloniese Ryk, Nabonidus (555- 539 v.C.), of sy seun en plaasvervanger, Belsasar (soms ook Beltsasar), die tempelekonomie onder 'n te hoë druk geplaas het. Die koning is in elk geval daaroor verwyt dat hy te veel belangstelling vir (heidense) Assiriese tradisies getoon het, en die kultus van die maangod Sin begunstig het. Nabonidus het die konflik vermy en in handelsplekke in die middel van die Arabiese woestyn gaan woon.
Sowat tien jaar later het die raaiselagtige koning egter teruggekeer - tot groot misnoeë van die bevolking, wat die Persiese koning, Cirus, as 'n bevryder in hul stad ontvang het. Die Persiese verowering van Babilon het in 539 v.C. geskied en sedertdien was Mesopotamië 'n (nogal belangrike) onderdeel van die Persiese Ryk en later (na 333v.C.) van die Griekse wêreldryk. Na ongeveer 2 000 jaar het die onafhanklikheid en kulturele tradisie van Mesopotamië tot ʼn einde gekom.